GMP規(guī)范下的藥用離心機(jī)

時間：[2015-04-14 ] 來源：遼寧富一機(jī)械有限公司瀏覽4663次

      藥品生產(chǎn)行業(yè)在積極貫徹GMP的同時，為醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)服務(wù)的制藥******行業(yè)相應(yīng)提出了《制藥******符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的通則》等指導(dǎo)性標(biāo)準(zhǔn)，以配合規(guī)范的實施。這里制藥******所提出的“符合”與制藥行業(yè)的“貫徹”表達(dá)出制造方和使用方兩者有著不“符合”就不能很好的“貫徹”，要“貫徹”就必須“符合”的不可分割的聯(lián)系。在討論分離機(jī)械產(chǎn)品符合GMP問題前，先了解一下制藥行業(yè)GMP的實施情況，再從制藥******產(chǎn)品符合GMP角度來探討分離機(jī)械符合GMP的問題。

1.制藥行業(yè)實施GMP的概況
GMP源自1962年美國FDA為保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的管理需要應(yīng)運而生的，1969年******衛(wèi)生組織（WHO）將 GMP推向了******，我國在1988年公布GMP后又先后進(jìn)行了兩次修訂，GMP真正得到廣泛重視和強(qiáng)化實施是在 1998年修訂以后。GMP在制藥行業(yè)里有著很強(qiáng)的權(quán)威性和約束性，其強(qiáng)制貫徹的力度之大前所未有，國家和企業(yè)都投入了相當(dāng)巨大的精力、財力、物力和人力，國內(nèi)未取得藥品GMP認(rèn)證的企業(yè)被叫停；通過GMP認(rèn)證的藥品生產(chǎn)企業(yè)，其設(shè)施、設(shè)備、工藝技術(shù)等被大幅更新，生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)條件得到了比較徹底的改變，藥品生產(chǎn)安全和藥品質(zhì)量有了明顯的提高，對藥品生產(chǎn)企業(yè)可以說經(jīng)過的是脫胎換骨的變化。從 GMP的貫徹情況來看，我國現(xiàn)在實行的GMP是以******衛(wèi)生組織WHO推薦給各國指導(dǎo)實施的“國際化”范本為基礎(chǔ)制而定的，與美歐等發(fā)達(dá)國家實行的cGMP又稱動態(tài)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范還有著較大差距，關(guān)鍵是靜態(tài)過程管理和動態(tài)過程管理的區(qū)別。就目前我國GMP的實施水平而言，只能說明我國藥品的生產(chǎn)管理與國際接上了軌，在國際貿(mào)易中我國的“GMP認(rèn)證”還尚缺乏發(fā)達(dá)國家的認(rèn)可，所以cGMP就成為我國藥品生產(chǎn)管理轉(zhuǎn)向全過程質(zhì)量控制與更為有效的實施目標(biāo)。目前，國內(nèi)中藥、獸藥、食品行業(yè)也都在采用GMP的管理方法，據(jù)悉國家食品藥品監(jiān)督管理局已有組織制定cGMP的考慮。因此，“十一五”期間制藥行業(yè)還將面臨質(zhì)量管理的再次上臺階。

2.符合GMP是制藥******發(fā)展的基本原則
藥品的生產(chǎn)和生產(chǎn)質(zhì)量與制藥設(shè)備的因素息息相關(guān)，GMP的意義是把影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的人為差錯減到******，防止一切對藥物的污染、交叉污染和使藥品質(zhì)量下降的發(fā)生，確保藥品安全和生產(chǎn)質(zhì)量的萬無一失，因此決定了制藥******的發(fā)展也必須符合這個原則。
制藥設(shè)備在作為藥品生產(chǎn)手段的同時，又是不可忽視的污染因素之一。曾針對污染輸液所至觸目驚心的藥難事件展開調(diào)查，得出的結(jié)論出乎意料，并非是 企業(yè)沒做無菌檢查或違反藥事法規(guī)，而是在于無菌檢查本身的局限性、設(shè)備或系統(tǒng)設(shè)計的缺陷以及生產(chǎn)過程的偏差，導(dǎo)致如：(1)設(shè)備上的壓力表及溫度顯示與實際部位的需要并不一致而未達(dá)到******要求；(2)設(shè)備密封缺陷導(dǎo)致藥品再次受污染等。另外出現(xiàn)問題還涉及制造設(shè)備的材料、所使用的介質(zhì)、設(shè)備的結(jié)構(gòu)（防靜電、防爆、密封、潤滑、清洗結(jié)構(gòu)）、操作方法以至設(shè)備排放（散塵、散熱、廢氣、廢水）等。由于制藥加工設(shè)備的設(shè)計、制造、使用等環(huán)節(jié)都可能存在引發(fā)污染和交叉污染的潛在危險，F(xiàn)DA將其原因歸結(jié)為“過程失控”，故提出對藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行管理和對生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行驗證的規(guī)定，誕生了GMP，使制藥用設(shè)備區(qū)別于一般用途機(jī)械而處在受監(jiān)控的狀態(tài)，這是GMP對制藥生產(chǎn)設(shè)備的明確觀點。鑒于GMP有對制藥設(shè)備的專門要求，以及制藥設(shè)備所涉及的各種藥物性狀（熱敏性、黏附性、吸濕性、揮發(fā)性、反應(yīng)等）、劑型（膜劑、膏劑、栓劑、氣霧劑、輸液劑、片劑、膠囊微丸劑等）、制藥工藝方法或過程（反應(yīng)、結(jié)晶、發(fā)酵、蒸餾、萃取、分離、濃縮、真空及微波干燥、篩分、濕熱及干熱******、粉碎、切制、選別、洗烘、潤炒、藥用純水及純蒸汽制取）等，使得制藥******成為一個跨學(xué)科、融合多領(lǐng)域技術(shù)、多元化產(chǎn)品的特殊性行業(yè)。目前，在制藥企業(yè)中都設(shè)有GMP驗證的專門組織或機(jī)構(gòu)，設(shè)備驗證已成為制藥企業(yè)在設(shè)備購置或投用前進(jìn)行的例行工作，并正在成為對質(zhì)量更具說服力的一種市場認(rèn)可方式，無形中成了使用方選擇、評價制藥機(jī)械產(chǎn)品的一種手段。驗證驅(qū)使******制造企業(yè)間的產(chǎn)品競爭更加激烈，使制造方不得不關(guān)注自己產(chǎn)品的性能和水平，設(shè)備的驗證讓企業(yè)感受到了產(chǎn)品生產(chǎn)與市場的接軌和ISO所提出的社會責(zé)任標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)涵。
為引導(dǎo)制藥******行業(yè)內(nèi)GMP的開展，行業(yè)相繼制定了《制藥******符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的通則》、《制藥機(jī)械（設(shè)備）驗證導(dǎo)則》等指導(dǎo)性標(biāo)準(zhǔn)。隨著GMP的發(fā)生，產(chǎn)生了URS（用戶需求標(biāo)準(zhǔn)）、CIP（在位清洗）、SIP（在位******）、TTW（穿墻隔離技術(shù)）、無塵對接傳遞系統(tǒng)、不見陽光的結(jié)構(gòu)等許多新的設(shè)計方法和新的行業(yè)術(shù)語。GMP對制藥設(shè)備的要求基本可歸納有以下方面：
(1)凈化、清洗和******方面：凈化，對設(shè)備來講包含兩層意思，即設(shè)備自身不對生產(chǎn)環(huán)境形成污染及不對藥物安全構(gòu)成威脅；清洗和******，設(shè)備的在位清洗和在位******技術(shù)（指系統(tǒng)或機(jī)構(gòu)在原安裝位置不作任何移動和改變條件下進(jìn)行清洗或******的功能）是有效控制交叉污染的方法，但需設(shè)備結(jié)構(gòu)上與控制上的技術(shù)支持。
(2)材質(zhì)、外觀和安全設(shè)計方面：制造設(shè)備的材料不得對藥品性質(zhì)、純度、質(zhì)量產(chǎn)生影響，應(yīng)******、耐腐蝕且不與所接觸物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不產(chǎn)生吸附作用，不產(chǎn)生微粒；外觀的簡潔是達(dá)到完全清洗或清潔目的的前提條件；安全保護(hù)也包含了兩層意思，一是從藥物安全講，設(shè)備不得使藥物性質(zhì)和質(zhì)量發(fā)生改變；二是設(shè)備操作和運行的安全及保護(hù)性能。
(3)結(jié)構(gòu)設(shè)計方面：設(shè)備中機(jī)械動力構(gòu)件與物料等接觸的情況很多，常常又是結(jié)構(gòu)設(shè)計上很難處理的（如粉體混合、動軸密封等與藥物接觸部分的不良結(jié)構(gòu)極易形成污染）。此外，還涉及到簡潔和光滑設(shè)計、潤滑結(jié)構(gòu)和潤滑劑的選擇、局部百級空氣層流凈化、設(shè)備使用中自身因素對環(huán)境和藥物的影響與威脅等方面，都是結(jié)構(gòu)設(shè)計須十分注意的。
(4)在線檢測、控制和驗證方面：在線檢測、控制是滿足安全和連續(xù)化生產(chǎn)的條件，需要數(shù)顯、分析、記錄、程控、報警等先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用。驗證是對制藥設(shè)備質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)確認(rèn)的有文件證明的活動，其包括設(shè)計確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)和性能確認(rèn)4個階段，使用方對設(shè)備要經(jīng)過以上驗證，合格后方可投入使用，制藥******制造方在研發(fā)階段就必須注重產(chǎn)品設(shè)計要符合GMP。
(5)相關(guān)公用工程方面：設(shè)備不是獨立存在的，制藥設(shè)備所用介質(zhì)（水、氣、汽等）和設(shè)備發(fā)散因素對藥品生產(chǎn)的安全也有著不可忽略的影響，同樣，也涉及到與制藥設(shè)備配套設(shè)施、設(shè)備的接口（工藝口、驗證口、取樣口、 檢修口等）。
面對GMP，希望制藥設(shè)備設(shè)計滿足藥品安全生產(chǎn)“零缺陷”的要求，有些要求對于機(jī)械結(jié)構(gòu)設(shè)計來說近于苛刻。諸如：(1)容器內(nèi)零部件結(jié)構(gòu)應(yīng)無滯留物料的死角；(2)動軸的密封不得向物料一側(cè)滲漏；(3)如何實現(xiàn)CIP與SIP；(4)減少工序***露；(5)避免工藝上、傳遞上或設(shè)備操上所產(chǎn)生的交叉污染；(6)實現(xiàn)連續(xù)化、無菌化“不見陽光”的密閉生產(chǎn)系統(tǒng)；(7)防止人為差錯。從GMP對制藥設(shè)備的嚴(yán)格要求來講，給了制藥******結(jié)構(gòu)與功能上很大的研發(fā)和改進(jìn)的空間，形成了制藥******“十一五”期間以技術(shù)創(chuàng)新和現(xiàn)代技術(shù)應(yīng)用為主的競爭發(fā)展時期。

3.分離機(jī)械如何滿足GMP的討論
分離機(jī)械是藥品生產(chǎn)領(lǐng)域中原料藥生產(chǎn)過程的主要工序設(shè)備，目前制藥生產(chǎn)上使用的***多分離機(jī)械為離心機(jī)，其設(shè)備有：三足式、螺旋式、管式、碟片式、旁濾式、吊袋式等型式的離心機(jī)等。由于使用環(huán)境、料液性質(zhì)和工藝條件的特殊性，作為藥用的離心機(jī)就需要在設(shè)計上有更多地考慮，如材料、結(jié)構(gòu)、物料輸入輸出方式、安全性、勞動強(qiáng)度、控制、清洗或************等要適應(yīng)和滿足藥品生產(chǎn)工藝的要求。在實施GMP過程中，制造企業(yè)為適應(yīng)藥品生產(chǎn)，曾為減少人工污染和減輕勞動強(qiáng)度研發(fā)了提袋式離心機(jī)；為解決藥物的多種腐蝕性和黏附性研制了涂聚苯硫醚離心機(jī)；為適于細(xì)、粘性物料還研制出旁側(cè)過濾、無濾餅阻力過濾的旁濾式離心機(jī)等產(chǎn)品。
藥用離心機(jī)有對生產(chǎn)中換批、換品種時有清洗、******要求，而一般用途離心機(jī)卻不是主要的。目前，尚具備能夠真正意義上的CIP、SIP功能的離心機(jī)幾乎沒有，設(shè)計上缺少清洗、******的裝置和工藝接口、驗證口等，轉(zhuǎn)鼓內(nèi)部不易被完全清洗也是主要問題。較多的離心機(jī)多考慮由人工清洗機(jī)器內(nèi)部，當(dāng)然不否認(rèn)人工清洗的洗凈效果，但作為藥用設(shè)備應(yīng)從防止各種污染源、避免再次受到污染的角度考慮，CIP、SIP被證實是***有效的方案。在藥品生產(chǎn)中離心機(jī)的清洗通常要每班或每批進(jìn)行，******一般是每幾批確定為一個******周期，每次******要經(jīng)清洗、吹凈、通蒸汽并持續(xù)數(shù)小時完成。按照GMP思路，我們對藥用離心機(jī)具有的清洗、******功能和其實際清洗、******的效果不能看作是一回事，其功能的效果必須要通過驗證加以證實，離心機(jī)的清洗******需要建立一個由生物指示劑和熱電偶等組成的驗證系統(tǒng)。
藥用離心機(jī)的使用功能需求是制造者***為關(guān)注的問題，就制藥行業(yè)使用的情況看，因藥物的物質(zhì)種類繁多、性狀的差異很大，從藥物制備來說，物料粉碎得細(xì)對藥物有效成分析出有利，相應(yīng)提取率會越好，但藥渣黏度相對會越大，造成固液分離難度增大，成為困擾分離效率與卸料的難題，使得一部分離心機(jī)不適用。相對而言，刮刀式卸料是一種較有效的方法，但刮刀式離心機(jī)在進(jìn)料的自動控制、有效******殘渣層和CIP功能上尚需優(yōu)化。為防止污染可考慮對離心機(jī)傳動部分與工作部分隔離安裝不同潔凈室區(qū)的“穿墻”結(jié)構(gòu)的設(shè)計，國外已有全密閉離心干燥機(jī)將離心、洗滌、干燥過程和裝料工藝集中設(shè)計在一個設(shè)備中，脈沖氣體100％下料，******藥物***露的隱患，主要可用于無菌、高活性等產(chǎn)品，克服了離心機(jī)不能徹底干燥的問題，實現(xiàn)了密閉加******的生產(chǎn)工藝。此外，在努力減輕勞動強(qiáng)度與減少周轉(zhuǎn)上，提袋式、翻袋式和旁濾式離心機(jī)是一種效率較高、可保證晶粒完整的機(jī)型。在連續(xù)化生產(chǎn)的思路啟發(fā)下，可考慮多工序或多工步合一的設(shè)計，固相沉淀和液相過濾功能合一的分離機(jī)械將有利于提高過濾分離效果，也規(guī)避了為提升離心機(jī)分離因數(shù)所受材料強(qiáng)度和轉(zhuǎn)速的限制。另外，發(fā)酵是制藥的重要工藝，全發(fā)酵液萃取在國外已進(jìn)入工業(yè)化，我國仍是空白，實現(xiàn)全發(fā)酵液萃取******破乳劑及三相分離機(jī)是關(guān)鍵。
企業(yè)在經(jīng)歷GMP實施過程后，開始設(shè)法解決離心機(jī)操作靠使用者經(jīng)驗為主、物料轉(zhuǎn)移、清洗靠人工等問題，也著眼與相關(guān)系統(tǒng)接口上建立自動控制功能的開發(fā)。

4.結(jié)語
本文從制藥行業(yè)實施GMP的概況入手，闡述了符合GMP是制藥******發(fā)展的基本原則，并以此討論了藥用離心機(jī)。對藥用離心機(jī)的發(fā)展，我公司認(rèn)為應(yīng)從這些方面努力：（1）了解制藥工藝需求是發(fā)展藥用離心機(jī)的前提；（2）應(yīng)著力在程序自動控制、人機(jī)隔離操作、易清潔、可************結(jié)構(gòu)、在線分析和不同性狀物料分離方式的研究與改進(jìn)；（3）在向功能全、污染小、控制高水平、提高無菌化操作水平等方向還是大有“文章”可做的。




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